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聚合物杂质研究

　　β-内酰胺类抗生素作为临床中最重要的一类抗菌药物，是国内仿制药一致性评价的热点品种，其引起过敏反应的机制也一直被大众所关注;随着反应机制、聚合物杂质结构、聚合机制等研究的深入，已经认识到聚合物类杂质是引发过敏反应的重要因素之一，对聚合物杂质的分析也成为β-内酰胺类抗生素杂质谱研究的重要组成部分。

　　晨辰医药结合NMPA关于β-内酰胺类抗生素聚合物的发补意见、文献资料及客户反馈，建立了完整的β-内酰胺类抗生素聚合物的研究策略和流程。现已成功完成了超50个品种的聚合物杂质研究，帮助十几家医药企业成功解决产品中聚合物杂质研究的问题。

一、聚合物产生机理

　　β-内酰胺类抗生素包括典型的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素，基本上所有在其分子结构中包括β-内酰胺核的抗生素均属于β-内酰胺类抗生素。

　　β-内酰胺中的四元环张力较大，在一定条件下趋向生成更稳定的链状酰胺化合物，导致发生L-型聚合反应和N-型聚合反应;L-型聚合反应为侧链活性基团(主要为自由氨基、羧基)直接亲核进攻β-内酰胺环中的羰基碳原子或其它活性位点;N-型聚合反应仅与母核相关，对于侧链中不含自由氨基的抗生素，β-内酰胺环开环后形成具有亲核攻击能力的仲胺基结构，与另一分子抗生素的羰基发生亲核加成反应形成聚合物。

二、聚合物分析方法优缺点

三、研究策略及流程

四、案例

　　头孢西丁钠、头孢呋辛钠、头孢美唑钠、头孢吡肟、头孢他啶、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢拉定、头孢克肟、头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢硫脒、亚胺培南、比阿培南、法拉培南、硫辛酸等超50个项目的聚合物杂质研究

五、参考文献

[1] 胡昌勤，β-内酰胺类抗生素聚合物杂质控制策略的形成与发展[J]，中国新药杂质，2020，29(11)：1231-1244.

[2] 于明艳, 李玉杰, 凌霄. Q-Exactive高分辨质谱仪分析注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的高分子聚合物[J]. 药学研究, 2017, 36(003):145-148.

[3] 李进，张培培，姚尚辰，等. 头孢拉定原料及制剂的聚合物杂质分析[J]. 中国抗生素杂志，2019,44(3):362-369.

[4] 李进, 姚尚辰, 尹利辉,等. 头孢他啶原料及制剂的聚合物杂质分析[J]. 药学学报, 2020(8).

[5] Yu Xu, Dandan Wang, et al. Separation and characterization of allergenic polymerized impurities from cephalosporin for injection by trap free two-dimensional high performance size exclusion chromatography × reversed phase liquid chromatography coupled with ion trap time-of-flight mass spectrometry [J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2018, 154:425-432.

[6] 国家药品监督管理局药品审评中心，β-内酰胺类抗生素聚合物杂质研究的一般考虑，2020.

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